Piąta odsłona Guitar Hero umożliwia graczom dowolny wybór instrumentów wchodzących w skład zespołu. Oznacza to, że wirtualna kapela może posiadać czterech gitarzystów bądź trzech piosenkarzy i jednego basistę. Oczywiście nic nie stoi na przeszkodzie, by do konsoli podpiąć kilka zestawów perkusji i wspólnie ze znajomymi urządzić prawdziwą bitwę na bębny. Nie jest to jedyna innowacja przygotowana przez deweloperów. Na podstawie licznych uwag nadesłanych przez fanów, twórcy wprowadzili do gry dwa nowe tryby: Party Play oraz RockFest. Pierwszy z nich umożliwia nam uruchomienie ścieżki dźwiękowej, która umili czas podczas innych zajęć. Jeżeli któryś z gości poczuje nieodpartą pokusę zagrania fragmentu lecącego utworu, to w każdej chwili może chwycić ulubione akcesorium i bez przeszkód przejąć rolę komputera. Dzięki RockFest zmierzymy się ze znajomymi w pięciu różnych kategoriach. Opcja ta dotyczy zarówno zabawy przez sieć jak i na podzielonym ekranie. Do dyspozycji oddano nam również ulepszoną wersję GHMusic Studio. Od teraz w tworzonych kompozycjach można umieszczać znane z Guitar Hero World Tour "band moments" oraz wyznaczać specjalne zadania.

Playlista Guitar Hero 5 jest obfita jak nigdy dotąd. Neversoft wypchało grę po brzegi utworami z pogranicza rocku i metalu od równo 85 wykonawców. Warto dodać, że aż trzydziestu z nich zaliczyło swój debiut w muzycznej sadze. Wśród oferowanych piosenek znajdziemy takie hity jak „Blue Orchid” od The White Stripes, „Sympathy for the Devil” Rolling Stones'ów czy łapiący za serce „Ring of Fire” Johnnego Casha. Co więcej, nic nie stoi na przeszkodzie by cieszyć się kawałkami znanymi z World Tour. Mowa tu zarówno o ścieżce dźwiękowej podstawowej wersji jak i utworach zawartych w specjalnych paczkach udostępnionych do ściągnięcia.

Pełna lista utworów zawartych w grze:

3 Doors Down - "Kryptonite"
A Perfect Circle - "Judith"
AFI - "Medicate"
Arctic Monkeys - "Brianstorm"
Attack! Attack! UK - "You And Me"
Band Of Horses - "Cigarettes, Wedding Bands"
Beastie Boys - "Gratitude"
Beck - "Gamma Ray"
Billy Idol - "Dancing With Myself"
Billy Squier - "Lonely Is The Night"
Blink-182 - "The Rock Show"
Blur - "Song 2"
Bob Dylan - "All Along The Watchtower"
Bon Jovi - "You Give Love A Bad Name"
Brand New - "Sowing Season (Yeah)"
The Bronx - "Six Days A Week"
Bush - "Comedown"
Children Of Bodom - "Done With Everything, Die For Nothing"
Coldplay - "In My Place"
Darker My Love - "Blue Day"
Darkest Hour - "Demon(s)"
David Bowie - "Fame"
Deep Purple - "Woman From Tokyo ('99 Remix)"
The Derek Trucks Band - "Younk Funk"
Dire Straits - "Sultans Of Swing"
The Duke Spirit - "Send A Little Love Token"
Duran Duran - "Hungry Like The Wolf"
Eagles Of Death Metal - "Wannabe In L.A."
Elliott Smith - "L.A."
Elton John - "Saturday Night's Alright (For Fighting)"
Face To Face - "Disconnected"
Garbage - "Only Happy When It Rains"
Gorillaz - "Feel Good Inc."
Gov't Mule - "Streamline Woman"
Grand Funk Railroad - "We're An American Band"
Iggy Pop - "Lust For Life (Live)"
Iron Maiden - "2 Minutes To Midnight"
Jeff Beck - "Scatterbrain (Live)"
Jimmy Eat World - "Bleed American"
Johnny Cash - "Ring Of Fire"
John Mellencamp - "Hurts So Good"
Kaiser Chiefs - "Never Miss A Beat"
The Killers - "All The Pretty Faces"
King Crimson - "21st Century Schizoid Man"
Kings Of Leon - "Sex On Fire"
Kiss - "Shout It Out Loud"
Love and Rockets - "Mirror People"
Megadeth - "Sweating Bullets"
Motley Crue - "Looks That Kill"
Muse - "Plug In Baby"
My Morning Jacket - "One Big Holiday"
Nirvana - "Lithium (Live)"
Nirvana - "Smells Like Teen Spirit"
No Doubt - "Ex-Girlfriend"
Peter Frampton - "Do You Feel Like We Do? (Live)"
The Police - "So Lonely"
Public Enemy Featuring Zakk Wylde - "Bring the Noise 20XX"
Queen & David Bowie - "Under Pressure"
The Raconteurs - "Steady As She Goes"
Queens Of The Stone Age - "Make It Wit Chu"
Rammstein – "Du Hast"
The Rolling Stones - "Sympathy For The Devil"
Rose Hill Drive - "Sneak Out"
Rush - "The Spirit Of Radio (Live)"
Santana - "No One To Depend On (Live)"
Scars On Broadway - "They Say"
Screaming Trees - "Nearly Lost You"
Smashing Pumpkins - "Bullet With Butterfly Wings"
Sonic Youth - "Incinerate"
Spacehog - "In The Meantime"
Stevie Wonder - "Superstition"
Sublime - "What I Got"
Sunny Day Real Estate - "Seven"
T. Rex - "20th Century Boy"
The Sword - "Maiden, Mother & Crone"
Thin Lizzy - "Jailbreak"
Thrice - "Deadbolt"
Tom Petty - "Runnin' Down A Dream"
Tom Petty & The Heartbreakers - "American Girl"
Vampire Weekend - "A-Punk"
Weezer - "Why Bother?"
The White Stripes - "Blue Orchid"
TV On The Radio - "Wolf Like Me"
Wild Cherry - "Play That Funky Music"
Wolfmother - "Back Round".